Primär sklerosierende Cholangitis
Die primär sklerosierende Cholangitis (PSC) gehört zusammen mit der primär
biliären Zirrhose (PBC) zu den sogenannten autoimmunen primär biliären Leberkrankheiten.
Bei den primär biliären Leberkrankheiten spielen sich die krankhaften Veränderungen ganz
überwiegend an den in- und außerhalb der Leber gelegenen Gallenwegen ab, erst im
fortgeschrittenen Stadium greift die Krankheit auch auf das Lebergewebe über. Die
primär sklerosierende Cholangitis ist eine chronisch verlaufende Krankheit, bei der
sich Bindegewebsfasern zwiebelschalenartig um die kleinen Gallengänge anordnen.
Die Gallengänge bilden sich allmählich zurück. Es liegt dann eine fibrosierende,
obliterierende cholestatische Leberkrankheit vor. Unbehandelt ist die Prognose der
PSC unsicher. Das heißt, sie kann in wechselnd starken Schüben verlaufen und
allmählich in eine Leberzirrhose übergehen.

Häufigkeit: 1- 4/100 000 Einwohner
  70- 90% der Patienten sind Männer
  Alter: 25. bis 40. Lebensjahr
in 70- 100% mit chronisch entzündlicher Darmkrankheit vergesellschaftet
in 80% mit Colitis ulcerosa
in 15- 20% mit Morbus Crohn
4- 5% der Patienten mit chronisch entzündlicher Darmkrankheit haben eine PSC.
Der Schweregrad der Darmkrankheit und der Gallenwegserkrankung korrelieren nicht.

Symptome und Befunde
Unklare Oberbauchbeschwerden werden von 50- 75% der Patienten angegeben, Juckreiz
von 10- 70% und ein Ikterus von 25- 75%. Hat die Krankheit bereits über mehrere
Jahre bestanden, so kommt es bei 25- 80% der Patienten zum Gewichtsverlust.
Die 5- Jahreslebenserwartung beträgt 70%.

Symptome und Begleitkrankheiten bei Primär sklerosierender Cholangitis
Symptome  Begleitkrankheiten
Gewichtsverlust Colitis ulcerosa
Ikterus Morbus Crohn
Juckreiz Gallensteine
Oberbauchbeschwerden Chronische Pankreatitis
Müdigkeit, Leistungsschwäche Vaskulitis (Gefäßentzündung)
Fieber Thyreoiditis (Schilddrüsenentzündung)
Durchfälle Pseudotumoren hinter den Augen

Andererseits sind im Durchschnitt etwa 30% aller PSC- Patienten beschwerdefrei, wobei die Häufigkeit der Angaben über die o.g. Symptome mit der Dauer der Krankheit zunimmt (1).
Da es sich bei der PSC um eine entzündliche Krankheit handelt, ist die Blutsenkungsgeschwindigkeit bei den meisten Patienten erhöht. Charakteristisch für die PSC sind besonders der deutliche Anstieg der alkalischen Phosphatase (AP) und der Gammaglutamyltranspeptidase (GGT), also der einen Gallestau anzeigenden Enzyme. 60- 90% der Patienten geben rezidivierende Anstiege des Serumbilirubins an, die nicht sehr ausgeprägt sein müssen. Das Bilirubin erreicht dann Werte von 7- 20 mg% (normal bis 1,7 mg%), der Juckreiz nimmt zu. Bei einem Teil der Patienten finden sich sogen. antinukleäre Antikörper (ANA) im Serum, während die für die primär biliäre Zirrhose typischen antimitochondrialen Antikörper (AMA) bei der PSC immer fehlen. (Tab. 3)
Die Diagnose ist leicht zu stellen. Mit Hilfe der endoskopisch retrograden Cholangio- Pankreaticographie (ERCP) lassen sich die klassischen Veränderungen an den extra- und/oder intrahepatischen Gallengängen erkennen: Zähnelung, Einengungen, Aussackungen und Gangabbrüche. Liegt dieses Bild vor, so ist die Diagnose zusammen mit den erwähnten Laborveränderungen gesichert. Das ERCP- Bild stellt das beste diagnostische Mittel dar.
Differentialdiagnostisch müssen nur wenige Krankheiten abgegrenzt werden, die in Tabelle 4 zusammengefasst sind.

Krankheitsverlauf
Die Krankheit beginnt meist schleichend mit allgemeinen Krankheitsgefühl, zunehmender Müdigkeit, vielleicht etwas weichen Stühlen und wenig Juckreiz. Beschwerdefreie Intervalle werden von Beschwerden gefolgt. Später entwickelt sich ein Druck im Oberbauch, es kommt zu passagerem Ikterus, der Pruritus wird stärker. Die Krankheit kann längere Zeit relativ blande verlaufen, dabei aber weiter fortschreiten, und dann wieder verstärkt auftreten. Fieber, Schüttelfrost und starkes Krankheitsgefühl weisen auf Gallengangsstenosen hin.
Durch die Gallengangsstenosen und die Gallengangsstrikturen kann es zur Entwicklung von Gallengangssteinen kommen, die sich oberhalb der Einengungen finden. Die Gallensteine können den Verlauf der PSC akzentuieren, indem sich die Symptome des Steinleidens zu denen der primär sklerosierenden Cholangitis addieren. Kommt es zur bakteriellen Infektion der ableitenden Gallenwege, so entwickeln sich Fieber, Schüttelfrost und kolikartige Schmerzen. Laborchemisch sieht man einen weiteren Anstieg der Blutsenkungsgeschwindigkeit und der weißen Blutkörperchen. Auch die Cholestase anzeigenden Enzyme nehmen weiter zu. Aber auch ohne Gallensteinentwicklung kann es bei ausgeprägter Stenosierung der extra- und intrahepatischen Gallenwege zu den gleichen Symptomen kommen, die dann therapeutische Maßnahmen notwendig machen.

Das Gallengangskarzinom (cholangiozelluläres Karzinom) findet sich bei 5- 10% der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis. In der amerikanischen Literatur wurde es sogar mit einer Häufigkeit von 30% beschrieben, eine Zahl, die weltweit nicht bestätigt werden konnte. Das Gallengangskarzinom kommt bei der PSC damit etwas häufiger als das Leberzellkarzinom bei einigen anderen chronischen Leberkrankheiten vor, wie z. B. der Hämochromatose und auch der primär biliären Zirrhose (jeweils etwa 5%). Das Gallengangskarzinom bereitet dem Arzt erhebliche Schwierigkeiten, da es im ERCP- Bild von den für die PSC typischen Veränderungen in der Regel nicht abgrenzbar ist.
Wenn aber der Verdacht auf ein Gallengangskarzinom besteht, so sollte unter allen Umständen eine Leberbiopsie durchgeführt werden oder man sollte versuchen auf dem endoskopisch- retrograden Wege, also vom Dünndarm aus, durch die Vater'sche Papille, die suspekte Veränderung zu biopsieren. Eine weitere Möglichkeit besteht in der Cholangioskopie, bei der durch das Endoskop ein sogen. Babyscope in den Gallengang eingeführt wird, über das dann die suspekte Veränderung beurteilt werden kann. Dieses Verfahren ist vom Können des Untersuchers abhängig, ist personal- und materialaufwendig. Außerdem können nur Veränderungen im Hauptgallengang beurteilt werden, während die intrahepatischen Läsionen bioptisch abgeklärt werden müssen. Von den sog. Tumormarkern ist das sogen. CA 19- 9 am zuverlässigsten, allerdings erlaubt es keine Frühdiagnose und kann die histologische Abklärung daher nicht verhindern.

Therapie
1985 haben wir zum ersten Mal über die Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis mit der physiologischer Weise beim Menschen vorkommenden Ursodesoxycholsäure (UDC) berichtet (2). Seitdem ist UDC bei der PSC zum Mittel der Wahl geworden. Wie für die primär biliäre Zirrhose beträgt die Dosis 10- 15 mg/kg Körpergewicht täglich. Die Behandlung wird lebenslänglich durchgeführt. Dies ist möglich, da bisher keinerlei Nebenwirkungen von Ursodesoxycholsäure beschrieben worden sind, sieht man von passageren Durchfällen bei etwa 2- 3% der Patienten ab (Tab. 5). Ursodesoxycholsäure wird also ausgezeichnet vertragen, unklare Oberbauchbeschwerden sind daher keinesfalls auf das Medikament, sondern auf die Grundkrankheit zurückzuführen.
Unterdessen gibt es mehrere kontrollierte Studien, die man vielleicht in zwei Gruppen unterteilen kann: die Hälfte der Studien stammt aus Europa, die andere aus den Vereinigten Staaten. Die europäischen Studien hatten durchweg bessere Ergebnisse als die amerikanischen, was daran liegen mag, dass in den Vereinigten Staaten die Patienten erst relativ spät mit der Behandlung beginnen, also wenn die Krankheit schon weiter fortgeschritten ist. Außerdem waren die Behandlungszeiten in den amerikanischen Studien relativ kurz. In Europa wird früher behandelt und immer über lange Zeiträume.
Ursodesoxycholsäure senkt die alkalische Phosphatase, die Gammaglutamyltranspeptidase im Serum, verbessert die bei der PSC nur geringgradig erhöhten Transaminasen und führt bei vielen Patienten auch zum Abfall des Bilirubins. Auch der die Krankheit begleitende Juckreiz lässt häufig nach. Uneinheitlich sind die Meinungen über den Einfluss der UDC- Therapie auf die Leberhistologie. Vereinzelt wurden Verbesserungen beschrieben, was andere Autoren wieder nicht bestätigen, zur Verschlechterung kam es in den derzeit publizierten Studien aber nie.

Für Aufruhr hat eine unlängst publizierte amerikanische Studie gesorgt, in der die Verfasser zu dem Ergebnis kamen, dass UDC für die PSC nicht zu empfehlen sei. Da die Autoren ihre Patienten nur über eine relativ kurze Zeit behandelt haben und außerdem zahlreiche Patienten mit Spätstadien der Krankheit in die Studie eingegangen sind, handelt es sich hier um einen voreiligen und nicht akzeptierbaren Schluss. Natürlich kann Ursodesoxycholsäure vorhandene Gallengangsstrikturen oder - stenosen nicht wieder aufheben, es wirkt aber positiv auf die frischen entzündlichen Veränderungen. Diese Überlegung hat sich eine deutsche Arbeitsgruppe zunutze gemacht und hat ihre Patienten sowohl mit Ursodesoxycholsäure als auch mit der endoskopischen Ballondilatation dominanter Gallengangsstrikturen behandelt und gefunden, dass diese Kombinationstherapie zu einer statistisch signifikanten Lebensverlängerung führt (3). Das Konzept, UDC auf die Entzündung und die Ballondilatation auf die narbigen Strikturen anzusetzen, hat sich bewährt. Daraus folgt, dass sich Patienten mit weiter fortgeschrittener PSC und ausgeprägten Unregelmäßigkeiten der Gallengänge einmal jährlich einer ERCP unterziehen sollten; wird der Zeitpunkt der Ballondilatation nämlich verpasst und kann die bestehende Stenose nicht mehr kompetent dilatiert werden, so bleibt nur noch die Lebertransplantation.
Die Behandlung des Juckreizes (Pruritus) kann mit Ursodesoxycholsäure versucht werden. Gelingt es nicht, den oft quälenden Juckreiz zu beherrschen, so kann ein erneuter Versuch mit Colestyramin, besser mit Colestipol (weniger Nebenwirkungen) u.a. Medikamenten unternommen werden.

Primär sklerosierende Cholangitis und chronisch entzündliche Darmkrankheit
70- 100% der Patienten mit primär sklerosierender Cholangitis leiden gleichzeitig an einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit (Tab. 1). Bei den meisten Patienten steht die Darmkrankheit allerdings nicht im Vordergrund und wird auch erst durch näheres Befragen oder eingehendere Untersuchungen bekannt. Bei 80% der Patienten mit Darmkrankheit handelt es sich um eine Colitis ulcerosa, bei 15- 20% um einen Morbus Crohn. Umgekehrt haben 4- 5% der Patienten mit chronisch entzündlichen Darmkrankheit eine primär sklerosierende Cholangitis. Ob die Patienten mit PSC und chronisch entzündlichen Darmkrankheit auch häufiger ein Colonkarzinom entwickeln als die gesunde Bevölkerung, ist noch nicht ganz gesichert, doch haben koloskopische Untersuchungen häufiger Zellatypien in der Darmschleimhaut ergeben, was zu sorgfältigen Kontrolluntersuchungen verpflichtet (4).
Die Behandlung der PSC wird bei diesen Patienten wie oben besprochen durchgeführt. Wird die Darmkrankheit behandlungsbedürftig, so werden neben der Dauertherapie mit Ursodesoxycholsäure Glucocorticoide, Salazosulfapyridin oder 5- ASA Mesalazin verwendet. Art und Intensität der Behandlung der Darmkrankheit hängen im Wesentlichen von der Symptomatik ab, vom befallenen Darmabschnitt und der Ausdehnung.

Lebertransplantation
Ist die primär sklerosierende Cholangitis wegen rezidivierender Cholangitisschübe, wegen eines unstillbaren Pruritus, einer allgemeinen Verschlechterung der Leberfunktion mit Serumbilirubinanstiegen über 9 mg% oder wegen Verdachts auf ein Gallengangskarzinom medikamentös- endoskopisch nicht mehr behandelbar, so folgt die Lebertransplantation. Zur Zeit werden 6% aller Lebertransplantationen wegen einer PSC durchgeführt und 16% der Patienten mit PSC werden zurzeit transplantiert. Die Einjahresüberlebensrate liegt heute bei 90%, die Dreijahresüberlebensrate bei 80% (5).
Die Frage, ob die PSC im Transplantat rezidiviert, ist nicht geklärt. Allerdings scheinen PSC- transplantierte Patienten häufiger biliäre Komplikationen in Form von Gallengangsstenosen oder Kaliberschwankungen zu haben als solche, die wegen anderer Leberkrankheiten operiert worden sind. Daher ist ein PSC- Rezidiv nicht mit letzter Sicherheit auszuschließen.
Neben der immunsuppressiven Therapie mit Prednisolon, Ciclosporin bzw. Tacrolimus und Azathioprin wird auch der transplantierte Patient mit Ursodesoxycholsäure nicht nur die Zahl der Abstoßungsreaktionen und der postoperativen entzündlichen Komplikationen ab, sondern auch der Krankenhausaufenthalt wird signifikant verkürzt.

Zusammenfassung
Bei der primär sklerosierenden Cholangitis handelt es sich um eine chronische, fibrosierende und die Gallengänge allmählich verschließende cholestatische Leberkrankheit, die unbehandelt in eine Leberzirrhose übergeht. Die Krankheit wird bei den meisten Patienten von einer chronisch entzündlichen Darmkrankheit begleitet, hauptsächlich von der Colitis ulcerosa, seltener vom Morbus Crohn. Ein Risiko der primär sklerosierenden Cholangitis stellt das cholangiozelluäre Karzinom dar, dessen Diagnose Probleme bereitet. Die Behandlung der primär sklerosierenden Cholangitis besteht in der Gabe von Ursodesoxycholsäure, der endoskopischen Ballondilatation dominanter Gallengangsstrikturen und der Lebertransplantation. Die Behandlung führt zur statistisch signifikanten Lebensverlängerung.